Công nghệ robot hé lộ ứng viên tiềm năng cho thuốc kháng sinh thế hệ mới

Hơn 600 hợp chất được tạo ra chỉ trong một tuần

Nghiên cứu được công bố vào tháng 12 trên tạp chí Nature Communications cho thấy các nhà khoa học đã tạo ra hơn 600 hợp chất chỉ trong vòng một tuần.

Trong số đó, một phức hợp kim loại iridi nổi lên như một ứng viên kháng sinh mới đầy triển vọng, dù không đi theo con đường phát triển thuốc truyền thống vốn dựa chủ yếu vào các phân tử hữu cơ.

Theo Angelo Frei, nhà hóa học vô cơ tại University of York, tác giả chính của nghiên cứu, việc kết hợp robot với hóa học click (click chemistry) giúp tinh gọn đáng kể quy trình khám phá thuốc.

Chia sẻ với Live Science, ông cho biết: “Phương pháp này cho phép chúng tôi tạo ra và đánh giá hàng trăm hợp chất trong thời gian rất ngắn, điều gần như không thể thực hiện bằng các kỹ thuật thủ công truyền thống”.

Trong nhiều thập kỷ, phần lớn các nỗ lực phát triển kháng sinh tập trung vào các phân tử hữu cơ dựa trên carbon. Điều này vô tình khiến các phức hợp kim loại trở thành vùng đất chưa được khai thác đầy đủ.

Trong khi đó, các hợp chất chứa kim loại lại sở hữu cấu trúc không gian 3 chiều rõ rệt, khác biệt so với hình dạng tương đối phẳng của nhiều phân tử hữu cơ quen thuộc. Chính đặc điểm này mang lại cho chúng những tính chất hóa học và sinh học riêng biệt, có thể giúp vượt qua các cơ chế kháng thuốc đã hình thành ở vi khuẩn.

Tạo thư viện hóa chất khổng lồ trong thời gian kỷ lục

Nhận thấy tiềm năng của các phức hợp kim loại nhưng cũng ý thức được hạn chế về dữ liệu kháng khuẩn, nhóm nghiên cứu của Frei đã tìm cách tối ưu hóa quá trình tổng hợp và sàng lọc. Mục tiêu là tạo ra càng nhiều hợp chất càng tốt trong thời gian ngắn, đồng thời nhanh chóng xác định những ứng viên an toàn và hiệu quả.

Bước đầu tiên của quy trình là tạo ra 192 phối tử khác nhau. Đây là các phân tử hữu cơ có vai trò liên kết với kim loại trung tâm và quyết định phần lớn đặc tính cuối cùng của phức hợp. Toàn bộ quá trình tổng hợp phối tử được thực hiện bằng robot xử lý chất lỏng thông qua phản ứng hóa học click.

Phản ứng click là một dạng phản ứng nổi tiếng trong hóa học hiện đại nhờ tính đơn giản, độ tin cậy cao và khả năng tạo ra sản phẩm ổn định với hiệu suất lớn.

Trong phản ứng này, 2 nguyên liệu ban đầu là azide và alkyne được kết hợp để tạo thành các vòng triazole chứa nitơ. Những vòng này có khả năng liên kết rất mạnh với kim loại, tạo nền tảng vững chắc cho các phức hợp kim loại sau đó.

Sau khi hoàn tất bước tạo phối tử, robot tiếp tục kết hợp từng phối tử với 5 kim loại khác nhau, qua đó tạo ra tổng cộng 672 phức chất kim loại.

Theo Frei, ưu điểm lớn nhất của hệ thống tự động là khả năng thực hiện toàn bộ chuỗi phản ứng trong một quy trình khép kín.

“Robot chỉ cần trộn các chất phản ứng theo đúng tỷ lệ, lần lượt tạo azide, thêm alkyne và chất xúc tác để thực hiện phản ứng click, rồi đưa phối tử thu được vào các kim loại khác nhau. Tất cả đều diễn ra trong cùng một nồi phản ứng”, ông giải thích.

Sau khi được tổng hợp, mỗi phức chất đều trải qua bước phân tích để xác nhận cấu trúc mong muốn đã hình thành. Ngay sau đó, chúng được kiểm tra khả năng kháng khuẩn và mức độ độc hại đối với tế bào người. Cách tiếp cận này giúp nhóm nghiên cứu nhanh chóng loại bỏ những hợp chất kém hiệu quả hoặc có độc tính cao, mà không cần trải qua các bước tinh chế phức tạp và tốn nhiều thời gian.

“Phương pháp này cho phép chúng tôi thu hẹp phạm vi từ hàng trăm hợp chất xuống còn vài chục hợp chất, qua đó tập trung nguồn lực cho các nghiên cứu chuyên sâu hơn”, Frei cho biết.

Tín hiệu tích cực mở ra hướng tiếp cận mới

Kết quả sàng lọc ban đầu cho thấy các phức hợp chứa iridi và rheni thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt cao.

Cụ thể, 59 hợp chất iridi và 61 hợp chất rheni có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn Staphylococcus aureus, một trong những tác nhân phổ biến gây nhiễm trùng bệnh viện. Loại vi khuẩn này có thể gây ra các bệnh từ nhẹ đến nghiêm trọng, đặc biệt nguy hiểm đối với bệnh nhân có hệ miễn dịch suy yếu.

Mức độ độc hại của các hợp chất đối với tế bào người có sự khác biệt rõ rệt. Dựa trên dữ liệu này, nhóm nghiên cứu đã chọn ra 6 hợp chất có sự cân bằng tốt nhất giữa hiệu quả tiêu diệt vi khuẩn và độc tính thấp để tiếp tục nghiên cứu.

Trong vòng thử nghiệm thứ hai, các hợp chất được tái tạo trong phòng thí nghiệm, sau đó được phân lập và xác định đặc tính chi tiết nhằm xác nhận kết quả ban đầu.

Đáng chú ý, một phức hợp iridi đã cho thấy hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn khoảng 50-100 lần so với mức gây độc cho tế bào người. Khoảng chênh lệch lớn này được xem là yếu tố then chốt để một hợp chất có thể tiến xa hơn trong quá trình phát triển thành thuốc.

“Sự khác biệt lớn giữa hiệu quả kháng khuẩn và độc tính là điều rất quan trọng, vì nó cho thấy hợp chất có thể tiêu diệt vi khuẩn mà vẫn an toàn cho mô người”, nhà khoa học nhấn mạnh.

Đánh giá về nghiên cứu, Mark Blaskovich, nhà sinh học phân tử tại University of Queensland, cho biết ông rất ấn tượng với cách tiếp cận của nhóm Frei và sự đa dạng của các hợp chất được tạo ra bằng phương pháp tổng hợp tự động. Tuy nhiên, ông cũng lưu ý rằng con đường từ phòng thí nghiệm đến ứng dụng lâm sàng vẫn còn nhiều thách thức.

Theo Blaskovich, những bước tiếp theo quan trọng nhất là chứng minh các hợp chất triển vọng này có đặc tính giống thuốc, bao gồm độ ổn định hóa học và khả năng hạn chế tác dụng phụ không mong muốn.

Để một loại kháng sinh mới được phê duyệt sử dụng, các nghiên cứu trên động vật sẽ cần được tiếp nối bằng các thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt nhằm chứng minh tính an toàn và hiệu quả trên người. Đây là quá trình kéo dài nhiều năm và đòi hỏi nguồn lực lớn.

Về phía mình, Frei cho biết nhóm nghiên cứu chưa có ý định dừng lại. Mục tiêu trước mắt là tiếp tục mở rộng thư viện hợp chất đã xây dựng, đồng thời tận dụng trí tuệ nhân tạo và máy học để phân tích dữ liệu hiện có.

Dù vẫn còn ở giai đoạn đầu, nghiên cứu này cho thấy một hướng tiếp cận mới đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống vi khuẩn kháng thuốc. Việc kết hợp robot tự động, hóa học click và trí tuệ nhân tạo không chỉ giúp tăng tốc quá trình khám phá kháng sinh, mà còn mở rộng đáng kể không gian tìm kiếm những giải pháp điều trị mới cho y học hiện đại.